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La ghiandola tiroidea svolge un’ampia gamma di funzioni fisiologiche, attraverso una vasta diffusione dei recettori per i suoi ormoni nell’organismo umano. Quando esiste una disfunzione tiroidea ne conseguono significative alterazioni della normale fisiologia, con una patologia e dei sintomi generalmente correlati al grado di disfunzione, e una rapidità d’insorgenza associata anch’essa al grado di disfunzione [1].

L’ipotiroidismo è una sindrome clinica causata da un’insufficiente produzione e azione degli ormoni tiroidei; la ridotta azione di detti ormoni a livello tissutale determina prevalentemente un rallentamento di tutti i processi metabolici e numerose manifestazioni cliniche associate.

Quando si sviluppa durante la vita fetale e neonatale, l’ipotiroidismo determina un arresto importante dei processi accrescitivi e dello sviluppo del sistema nervoso centrale, con grave ritardo mentale. Se l’ipofunzione si determina in età pediatrica ed evolutiva causa ritardi accrescitivi staturali e dello sviluppo puberale, mentre l’ipotiroidismo dell’adulto determina un rallentamento generalizzato dei processi metabolici [2]. In realtà il corredo sintomatologico, nelle varie età, è molto più ampio e complesso.

Eziopatogenesi

La cronica riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni tiroidei può dipendere da varie cause. Riflette una diminuzione della funzione tiroidea e, in una delle più comuni condizioni cliniche osservate in medicina, spesso risulta da una disfunzione primaria della ghiandola, ma, più raramente, può essere il risultato di un difetto lungo l’asse ipotalamo-ipofisario.

Si possono identificare tre forme principali di ipotiroidismo (Tab. 1) [2]:

1. ipotiroidismo primitivo, che può essere congenito o acquisito e rappresenta circa il 90% dei casi;
2. ipotiroidismo centrale;
3. ipotiroidismo da resistenza generalizzata all’azione degli ormoni tiroidei.

Epidemiologia

L’incidenza stimata dell’ipotiroidismo, definita come un’elevata concentrazione sierica dell’ormone tireostimolante (TSH) e una riduzione della tiroxina libera (fT4), varia a seconda della popolazione studiata e della fascia d’età considerata. In generale, nei Paesi occidentali, inclusa l’Italia, è stato stimato che l’incidenza di ipotiroidismo, escluse le cause iatrogene, è di 3 nuovi casi per 1000 donne per anno, mentre negli uomini è di circa 1 caso per 1000 per anno; tale incidenza aumenta di dieci volte se si considerano le forme subcliniche.

Le più frequenti tireopatie hanno un’eziologia autoimmune, mentre l’ipotiroidismo congenito, che nel nostro Paese ha un’incidenza di 1 caso su 3000 nati vivi, rappresenta la più frequente endocrinopatia dell’infanzia [3]. Il solo ipotiroidismo colpisce il 5% della popolazione italiana [4].

Manifestazioni cliniche delle forme acquisite

A differenza delle forme congenite, facilmente e rapidamente riconosciute grazie anche ai programmi di screening neonatale obbligatori, le forme acquisite spesso si manifestano in maniera insidiosa ed equivocabile. Inoltre, accanto a quadri clinici conclamati, esistono casi a sintomatologia più sfumata o addirittura asintomatici (ipotiroidismo subclinico); di seguito ci soffermeremo in maniera dettagliata sulla clinica di questi ultimi.

Dal momento che le manifestazioni cliniche più comuni nell’ipotiroidismo non sono affatto specifiche, la diagnosi formale richiede i dati di laboratorio. Il dosaggio dei livelli di TSH è l’indice più sensibile della funzione tiroidea ed è il metodo più usato per una valutazione di primo livello, eccetto nei rari pazienti con disfunzione ipotalamo-ipofisaria, insieme alla valutazione dell’fT4.

Laboratoristicamente l’ipotiroidismo clinico è definito come un aumento del TSH al di sopra del limite massimo di normalità con concomitanti bassi valori di fT4, ma più comunemente ci si trova davanti a una condizione di ipotiroidismo subclinico, definito da elevati livelli di TSH sierico con livelli di fT4 nel range di riferimento. L’ipotiroidismo subclinico può progredire in ipotiroidismo conclamato, può inoltre essere associato a manifestazioni cliniche che possono beneficiare del trattamento farmacologico [1,2,5].

L’ipotiroidismo è frequentemente causato dalla tiroidite di Hashimoto, una delle più comuni malattie endocrine autoimmuni anche in età pediatrica. I pazienti possono presentare differenti pattern di funzione tiroidea, da un transitorio ipertiroidismo a un franco ipotiroidismo; la maggior parte di essi, tuttavia, è eutiroidea, di conseguenza il decorso clinico è molto variabile. La maggior parte delle manifestazioni nei pazienti con tiroidite origina dalla perdita della funzione tiroidea e conseguente ipotiroidismo primario. Inoltre, si tratta di una patologia associata ad altre malattie autoimmuni, come alopecia, vitiligine, malattia celiaca, diabete mellito di tipo 1 e sindromi quali la sindrome di Down. In questi casi le manifestazioni sistemiche possono variare in modo significativo a seconda della funzione tiroidea, della patologia associata e della durata dell’autoimmunità.

Poiché gli ormoni tiroidei rivestono un ruolo fondamentale nella regolazione di tutti i metabolismi e di tutti gli organi, un loro deficit a livello tissutale può coinvolgere tutti gli organi e apparati, e le manifestazioni sono indipendenti dal disordine sottostante, bensì sono funzione del grado di deficit ormonale [5].

Dal punto di vista istopatologico, la caratteristica più saliente dell’ipotiroidismo è l’accumulo di glicosaminoglicani, particolarmente acido ialuronico, che altera la composizione della sostanza fondamentale del derma e degli altri tessuti e provoca ritenzione idrica; ciò si traduce in edema mucinoso, ispessimento cutaneo e mixedema di zona perioculare, dorso dei piedi e delle mani e delle regioni sopraclaveari, macroglossia e ispessimento della mucosa faringea e laringea [5]. La cute assume un aspetto ispessito, è fredda e pallida, aumentano la sensibilità al freddo e la tendenza alle ecchimosi, per presenza di contemporanea ipercheratosi da ridotto catabolismo, vasocostrizione cutanea, fragilità capillare e riduzione delle ghiandole sudoripare e sebacee. Per il progressivo accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti molli, in particolare nel volto, si può arrivare ad alterazione dei tratti somatici, alterazione della struttura del capello e sviluppo della sindrome del tunnel carpale [1].

Tali alterazioni sono individuabili anche in altri organi e apparati, primo fra tutti il muscolo cardiaco e la muscolatura striata. Oltre a ciò, a carico dell’apparato cardiovascolare si assiste a una perdita degli effetti ionotropo e cronotropo degli ormoni tiroidei, un prolungamento del tempo di circolo e un aumento delle resistenze periferiche tradotti in riduzione della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca, riduzione del flusso ematico nei tessuti e della circolazione cutanea e vasocostrizione [5].

Per quanto riguarda la muscolatura striata dell’organismo, viene a mancare l’effetto positivo sulla contrattilità e sul trofismo promossi da fT3 e fT4, che insieme all’accumulo dei glicosaminoglicani porta a un ritardo nella contrazione e rilassamento muscolare, riduzione della massa muscolare per mixedema interstiziale con separazione delle fibre muscolari da depositi mucinosi, rigidità e dolori muscolari, lentezza nei movimenti e mioclono. L’elettromiografia può risultare normale o mostrare iperirritabilità e potenziali d’azione polifasici [5].

A tutto ciò si aggiungono un progressivo declino della funzione renale, iperlipemia, iponatriemia e anemia normocromica/normocitica, in quanto altre azioni ormonali importanti sulla muscolatura liscia sono l’aumento della motilità intestinale e l’aumento dell’assorbimento della vitamina B12 e del ferro. A livello renale si osservano l’attivazione della sintesi di eritropoietina, l’aumento del flusso renale e della filtrazione glomerulare; normale risposta ventilatoria polmonare a ipossia e ipercapnia [5].

Importanti, anche se ancora più aspecifici, sono i segni a carico del sistema nervoso centrale e periferico: un progressivo grado di riduzione del flusso ematico cerebrale e di ipossia portano al successivo rallentamento delle funzioni intellettive, rallentamento dell’eloquio e del pensiero, difetti di memoria, letargia e sonnolenza, disordini psichiatrici di tipo paranoide e depressivo [5].

Infine, per quanto riguarda l’apparato riproduttivo, venendo a mancare la loro importante azione promuovente il ritmo secretivo dell’ormone luteinizzante (LH), il deficit della frequenza e ampiezza dei pulses secretivi porta a una depressione della funzione ipofisaria; il metabolismo degli androgeni e degli estrogeni è alterato. Negli uomini la secrezione del testosterone è diminuita, nelle donne si assiste a fallimento dell’ovulazione con irregolarità mestruali. In entrambi i sessi si rileva diminuzione della libido [5].

Dolori di tipo reumatico e sintomi muscoloscheletrici, quali fatica cronica, disfunzione muscolare, facile stancabilità con ridotta capacità all’esercizio fisico, rigidità o crampi, sono comuni manifestazioni nei pazienti in età adulta e accompagnano un grave ipotiroidismo di lunga data, ma possono far parte anche del quadro clinico di pazienti pediatrici, sebbene raramente, così come un aumento di enzimi muscolari quali CPK (Creatin Fosfochinasi). Si osservano inoltre aumento ponderale, bradicardia, dispnea, intolleranza al freddo, rallentamento dei riflessi, costipazione, depressione e irregolarità mestruali [1,6].

Un piccolo versamento pericardico è un’evenienza non rara, ma un moderato/massivo versamento con sintomi è poco frequente ed è in genere associato a una grave forma di malattia con mixedema. Il versamento pericardico nell’ipotiroidismo è considerato come parte di una polisieropatia generalizzata di natura essudativa e il meccanismo patogenetico alla base comprende stravaso di albumina e inadeguato drenaggio linfatico con accumulo di fluidi nelle cavità sierose. Il quadro comprende ipertensione diastolica, cardiomegalia ed edemi periferici [7]. Nei casi più severi si può riscontrare versamento pleurico e pericardico massivi o addirittura rabdomiolisi. Infine, sebbene molto raro, il coma mixedematoso rappresenta un’emergenza di un grave ipotiroidismo non trattato [1].

Per quanto riguarda l’età pediatrica,la complessa presentazione clinica con tempistiche varie e variabili, e i frequenti quadri di ipotiroidismo subclinico possono causare difficoltà diagnostiche soprattutto nei bambini e negli adolescenti. Il rallentamento e ritardo dell’accrescimento staturale e l’arresto della pubertà, per i meccanismi fisiopatologici già citati, sono importanti segni da tenere in considerazione in queste età, come pure la presenza di tutte le manifestazioni organiche descritte, a volte complicate e difficili da inquadrare; in entrambi i casi si dovrebbe sempre considerare la disfunzione tiroidea nella diagnosi differenziale [6].

Gli ormoni tiroidei sono essenziali per la crescita e la maturazione dello scheletro, soprattutto prima della pubertà; essi stimolano l’ossificazione endocondrale, la maturazione dei centri epifisari e l’attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento, hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell’osso, gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di ormone della crescita (GH) e di IGF-1 (Insulin Growth Factor-1). Il fallimento del processo di allungamento dell’osso è dovuto, quindi, sia alla diminuita sintesi proteica sia alla riduzione del GH e soprattutto dell’IGF-1 [5].

Anche nei soggetti in via di sviluppo è possibile un coinvolgimento cardiaco con versamento pericardico, soprattutto nei bambini con patologie associate, come la sindrome di Down, il cui quadro clinico comprende patologie malformative cardiache. In alcuni casi il versamento pericardico, sebbene significativo, non è accompagnato da segni clinici significativi e a volte è diagnosticato accidentalmente, durante l’esecuzione di radiografie per altre ragioni. Nei casi in cui si evidenzia fluido nello spazio pericardico e si diagnostica pericardite di origine sconosciuta, lo studio della funzione tiroidea deve essere sempre considerato [8].

Tabella 1. Classificazione eziopatogenetica dell’ipotiroidismo

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO	IPOTIROIDISMO CENTRALE	RESISTENZA AGLI ORMONI TIROIDEI
CONGENITO 1. Da ridotta massa tiroidea – Agenesia – Disgenesia – Ectopia 2. Da ridotta funzione – Difetti dell’organogenesi – Carenza iodica – Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi – Resistenza del recettore del TSHACQUISITO 1. Processi autoimmuni – Tiroidite di Hashimoto – Tiroidite atrofica – Evoluzione della malattia di Basedow 2. Processi infiammatori o degenerativi – Tiroidite di De Quervain – Tiroidite di Riedel 3. Cause iatrogene e alimentari – Tiroidectomia – Terapia con radioiodio – Farmaci (litio ecc.) – Carenza iodica – Gozzigeni naturali	SECONDARIO – Deficit isolato di TSH – Panipopituitarismo – Resistenza del recettore per il TSHTERZIARIO – Ridotta attività biologica del TSH – Lesioni ipotalamiche – Lesioni del peduncolo ipofisario – Deficit del TRH	FORMA GENERALIZZATA – Resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei (GRTH) – Sindrome di Refetoff

Dott.ssa Maria Laura Iezzi  – UO Pediatria, Ospedale Civile San Salvatore, L’Aquila; Responsabile del Servizio di Endocrinologia Pediatrica e Adolescentologia

Bibliografia

1. Matthew T. Drake. Hypothyroidism in clinical practice. Mayo Clin Proc 2018; 93(9):1169-72.
2. Faglia G, Beck-Peccoz P, Spada A. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo. McGraw-Hill cap 3, p. 105.
3. Olivieri A, De Angelis S. Tireopatie dell’età evolutiva e dell’adulto. Not Ist Super Sanità 2004;17(1).
4. Vita R, Saraceno G. A novel formulation of L-thyroxine (L-T4) reduces the problem of L-T4 malabsorption by coffee observed with traditional tablet formulations. Endocrine 2013;43(1):154-60.
5. Bringhurst F, Demay M, Kronenberg H. Hormones and disorders of mineral metabolism In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky K, Larsen PR (eds). William Textbook of Endocrinology, 11^th edition. Saunders Elsevier, 2008.
6.  Ersoy B, Seniha KY, Kızılay D, et al. Diagnostic difficulties by the unusual presentations in children and adolescents with Hashimoto thyroiditis. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21:164-8.
7. Purkait R, Prasad A, Bhadra R, et al. Massive pericardial effusion as the only manifestation of primary hypothyroidism. J Cardiovasc Dis Res 2013;4(4):248-50.
8. Leonardi A, Penta L, M Cofini, et al. Pericardial effusion as a presenting symptom of Hashimoto thyroiditis: a case report. Int J Environ Res Public Health 2017;14:1576.

 

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